Sindrom nefrotik

SINDROM NEFROTIK IDIOPATIK
(Artikel asli dari Idiopatic Nephrotic Syndrom dalam Kliegman: Nelson Textbook of Pediatrics, 18 Ed diterjemahkan oleh Husnul Mubarak, S.Ked)

Sekitar 90% anak dengan sindrom nefrotik merupakan sindrom nefrotik idiopatik. Sindrom nefrotik idiopatik terdiri dari 3 tipe secara histologis : Sindrom nefrotik kelainan minimal, glomerulonephritis proliferatif (mesangial proliferation), dan glomerulosklerosis fokal segmental. Ketiga gangguan ini dapat mewakili 3 penyakit berbeda dengan manifestasi klinis yang serupa; dengan kata lain, ketiga gangguan ini mewakili suatu spektrum dari satu penyakit tunggal.

PATHOLOGI.

Pada sindrom nefrotik kelainan minimal (SNKM) (85% dari kasus sindrom nefrotik pada anak), glomerulus terlihat normal atau memperlihatkan peningkatan minimal pada sel mesangial dan matrixnya. Penemuan pada mikroskop immunofluorescence biasanya negative, dan mikroskop electron hanya memperlihatkan hilangnya epithelial cell foot processes (podosit) pada glomerulus. Lebih dari 95% anak dengan SNKM berespon dengan terapi kortikosteroid.

Glomerulonephritis proliferative (Mesangial proliferation) (5% dari total kasus SN) ditandai dengan adanya peningkatan sel mesangial yang difus dan matriks pada pemeriksaan mikroskop biasa. Mikroskop immunofluoroscence dapat memperlihatkan jejak 1+ IgM mesangial dan/atau IgA. Mikroskop electron memperlihatkan peningkatan dari sel mesangial dan matriks diikuti dengan menghilangnya sel podosit. Sekitar 50% pasien dengan lesi histologis ini berespon dengan terapi kortikosteroid.

Pada glomerulosklerosis fokal segmental (focal segmental glomerulosclerosis/FSGS) (10% dari kasus SN), glomerulus memperlihatkan proliferasi mesangial dan jaringan parut segmental pada pemeriksaan dengan mikroskop biasa. Mikroskop immunofluorescence menunjukkan adanya IgM dan C3 pada area yang mengalami sclerosis. Pada pemeriksaan dengan mikroskop electron, dapat dilihat jaringan parut segmental pada glomerular tuft disertai dengan kerusakan pada lumen kapiler glomerulus. Lesi serupa dapat terlihat pula pada infeksi HIC, reflux vesicoureteral, dan penyalahgunaan heroin intravena. Hanya 20% pasien dengan FSGS yang berespon dengan terapi prednisone. Penyakit ini biasanya bersifat progressif, pada akhirnya dapat melibatkan semua glomeruli, dan menyebabkan penyakit ginjal stadium akhir (end stage renal disease) pada kebanyakan pasien.

EPIDEMIOLOGI

Sindrom nefrotik lebih sering terjadi pada pria dibandingkan wanita (2:1) dan kebanyakan terjadi antara umur 2 dan 6 tahun. Telah dilaporkan terjadi paling muda pada anak umur 6 bulan dan paling tua pada masa dewasa. SNKM terjadi pada 85-90% pasien dibawah umur 6 tahun; FSGS terjadi pada anak yang lebih tua. Dua puluh hingga tiga puluh persen remaja memiliki SNKM. Insiden FSGS cenderung meningkat; kemungkinan lebih sering terjadi pada pasien etnis African-American atau Hispanik.

MANIFESTASI KLINIS

Episode awal dan relaps dapat terjai setelah infeksi ringan dan,biasanya, reaksi terhadap gigitan serangga, sengatan lebah, atau poison ivy. Anak biasanya datang dengan keluhan edema ringan, diamana awalnya terjadi disekitar mata dan ekstremitas bawah. Sindrom nefrotik pada mulanya diduga sebagai gangguan alergi karena pembengkakan periorbital yang menurun dari hari kehari. Seiring waktu, edema semakin meluas, dengan pembentukan asites, efusi pleura, dan edema genital. Anorexia, iritabilitas, nyeri perut, dan diare sering terjadi. Hipertensi dan hematuria jarang ditemukan. Differensial diagnosis untuk anak dengan edema adalah enteropati kekurangan protein, penyakit hati, penyakit jantung congenital, glomerulonefritis akut atau kronis, dan malnutrisi protein. Diagnosis selain SNKM dipertimbangkan jika pasien berumur dibawah 1 tahun, riwayat keluarga, penemuan extrarenal (arthritis, bercak-bercak, dan anemia), hipertensi atau edema pulmoner, insufisiensi renal akut atau kronis, dan hematuria.

DIAGNOSIS.

Pemeriksaan urinalisis menunjukkan proteinuria 3+ atau 4+; hematuria mikroskopis dapat terjadi pada 20% pasien. Rasio protein.kreatinin melewati 2.0 dan eksresi protein urin melewati 3,5g/24 jam pada orang dewasa dan 40mg/m²/jam pada anak. Kadar kreatinin serum biasanya normal, namun dapat pula meningkat akibat berkurangnya perfusi renal akibat kontraksi dari volume intravaskuler. Albumin serum biasanya <2.5>

PENATALAKSANAAN.

Anak yang memiliki episode dini pada sindrom nefrotik dan edema ringan hingga moderat dapat ditangani sebagai pasien rawat jalan. Anak yang terkena biasanya masih dapat beraktivitas (bersekolah atau aktivitas fisik lainnya) namun terbatas. Patofisiologi dan penatalaksanaan dari penanganan sindrom nefrotiks sebaiknya dinilai kembali dengan pemahaman keluarga mengenai penyakit yang terkena pada anak mereka. Intake sodium sebaiknya dikurangi dengan memulai diet rendah garam dan dapat dinormalkan kembali setelah remisi terjadi. Walaupun tidak ada data yang mendukung efektifitas atau keamanannya, diuretik oral juga digunakan oleh banyak klinisi untuk anak dengan sindrom nefrotik. Karena kemungkinan peningkatan resiko komplikasi thromboembolik, pemakaian diuretic sebaiknya diberikan pada pasien dengan gejala yang berat dan harus diamati secara seksama.

Anak dengan gejala edema yang berat, termasuk dengan efusi pleura berat, asites, atau edema genital yang berat, sebaiknya dirawat inap. Sebagai tambahan restriksi sodium, restriksi cairan kemungkinan penting pada anak dengan hyponatremic. Skrotum membengkak dapat dielevasi dengan bantal untuk memicu pembuangan cairan dengan bantuan gravitasi. Diuresis dapat ditingkatkan dengan pemberian chlorothiazide (10mg/kg/dosis IV setiap 12 jam) atau metolazone (0,1 mg/kg/dosis PO bid) diikuti dengan furosemide 30 menit kemudian (1-2 mg/kg/dosis IV q 12 jam). Pemberian IV 25% human albumin (0.5 g/kg/dosis q 6–12 jam diberikan tiap 1–2 jam) diikuti dengan furosemide (1-2 mg/kg/dosis IV) biasanya diperlukan jika restriksi cairan dan diuretic parenteral tidak efektif. Terapi ini memerlukan monitoring status volume, keseimbangan elektrolit serum, dan fungsi renal secara teliti. Volume overload simptomatik, disertai hipertensi dan gagal jantung, merupakan komplikasi potensial dari terapi albumin parenteral, kemungkinan dengan infus yang cepat.

Anak dengan onset sindrom nefrotik pada umur 1 dan 8 tahun sepertinya cenderung terkena SNKM yang berespon dengan steroid; terapi steroid dapat dimulai tanpa biopsy renal. Anak dengan gejala yang kemungkinan bukan SNKM (hematuria, hipertensi, insufisiensi renal, hipocomplementemia, dengan umur <1>8tahun sebaiknya dipertimbangkan biopsy renal sebelum dilakukan penatalaksanaan.

Pada anak yang diduga SNKM, prednisone sebaiknya diberikan dengan dosis 60mg/m²/hari (dosis maksimal harian, 80mg dibagi dalam 2-3 dosis) selama paling tidak 4 minggu berurutan. Terdapat bukti yang baik bahwa terapi steroid selama 6 minggu dapat menyebabkan rendahnya angka relaps, walaupun frekuensi efek samping pemakaian steroid lebih sering terjadi. Delapan puluh hingga 90 % anak akan berespon dengan terapi steroid (pemeriksaan protein urin negatice selama 3 hari berturut-turut) setelah 2 minggu terapi.

Setelah 6 minggu terapi, dosis prednisone sebaiknya ditappering off hingga 40mg/m²/hari diberikan tiap 2 hari dengan dosis tunggal pada pagi hari. Dosis 2 hari sekali kemudian secara perlahan-lahan diturunkan dan dihentikan setelah 2-3 bulan. Anak yang kadar protein pada urinnya masih tetap 2+ atau lebih setelah 8 minggu terapi steroid dianggap resisten terhadap steroid sehingga biopsy ginjal sebaiknya dilakukan.

Kebanyakan anak dengan sindrom nefrotik akan mengalami relaps paling tidak 1 kali (proteinuria 3-4+ disertai dengan edema). Walaupun angka kejadian relaps berkisar 60-80% yang diketahui pada masa lalu, kejadian relaps anak yang ditangani dengan terapi steroid yang lama dapat menjadi 30-40%.

Relpas sebaiknya diatasi dengan dosis prednisone harian pada terapi steroid yang pertamaa hingga anak mengalami remisi. Dosis prednisone kemudian dirubah menjadi tiap 2 hari dan ditappering setelah 1-2 bulan.

Beberapa pasien akan mengalami relapse dalam menjalani terapi steroid 2 hari sekali atau dalam 28 hari pertama terapi prednisone dihentikan. Pasien ini disebut sebagai steroid dependent. Pasien yang berespon baik terhadap terapi prednisone namun relaps > 4 kali dalam periode 12 bulan dikatakan sebagai frequent relapser. Anak yang gagal berespon terhadap terapi steroid dikatakan sebagai steroid resistant. Sindrom nefrotik yang resisten terhadap steroid biasanya FSGS (80%), SNKM (20%), dan jarang pada glomerulonefritis proliferative.

Pasien steroid dependent, frequent relapser, dan steroid resistant biasanya dipertimbangkan untuk pemberian obat lainnya, terutama jika anak terlah mengalami efek toksisitas dari kortikosteroid (cushingoid, hipertensi, katarak, dan/atau pertumbuhan terhambat). Cyclofosfamid memperpanjang durasi remisi dan mengurangi angka kejadian relaps pada pasien frequent relapser dan steroid dependent. Efek samping potensial obat ini (neutropenia, varicella disseminate, cystitis hemoragik, alopecia, sterilitas, dan peningkatan resiko keganasan) sebaiknya diketahui oleh keluarga sebelum terapi dimulai. Dosis cyclofosfamid adalah 2-3 mg/kg/24 jam diberikan sebagai dosis tunggal oral, selama 8-12 minggu. Terapi prednisone 2 hari sekali biasanya tetap dilanjutkan selama periode pemberian cyclofosfamid. Selama terapi ini berjalan, sel darah putih sebaiknya dinilai dengan pemeriksaan darah rutin dan obat sebaiknya dihentikan jika jumlah sel darah putih dibawah 5000/mm³.

Pilihan tambahan lainnya untuk anak dengan sindrom nefrotik yang berkomplikasi adalah pemberian methylprednisolon dosis tinggi. Methylprednisolon biasanya diberikan sebagai 30mg/kg bolus (maksimal 1000mg), dengan 6 dosis pertama diberikan 2 hari sekali, diikuti dengan tapering selama periode 18 bulan. Cyclofosfamid dapat ditambahkan pula pada pasien tertentu

Cyclosporin (3-6 mg/kgBB/24 jam dibagi tiap 12 jam) atau tacrolimus (0,15 mg/kg/24 jam dibagi tiap 12 jam) juga cukup efektif dalam menjaga remisi pada anak dengan sindrom nefrotik dan juga berguna sebagai obat pendamping steroid. Efek samping pada anak harus diawasi seperti hipertensi, nefrotoksisitas, hirsutisme, dan hyperplasia gingival. Mycophenolat dapat mempertahankan remisi pada anak dengan steroid dependent atau frequent relapser. Kebanyakan anak yang berespon kepada cyclosporine, tacrolimus, atau mycophenolat cenderung relaps jika pengobatan dihentikan. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor dan angiotensin II blocker dapat berguna sebagai oba penyerta untuk mengurangi preoteinuria pada pasien steroid resistant.

Cyclosporine (3–6 mg/kg/24 hr divided q 12 hr) or tacrolimus (0.15 mg/kg/24 hr divided q 12 hr) are also effective in maintaining prolonged remissions in children with nephrotic syndrome and are useful as steroid-sparing agents. Children must be monitored for side effects, including hypertension, nephrotoxicity, hirsutism, and gingival hyperplasia. Mycophenolate may maintain remission in children with steroid-dependent or frequently relapsing nephrotic syndrome. Most children who respond to cyclosporine, tacrolimus, or mycophenolate therapy tend to relapse when the medication is discontinued. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors and angiotensin II blockers may be helpful as adjunct therapy to reduce proteinuria in steroid-resistant patients.

KOMPLIKASI.

Infeksi merupakan komplikasi utama dari sindrom nefrotik. Anak yang mengalami relapse memiliki peningkatan resiko terhadap infeksi bakteri akibat hilangnya immunoglobulin dan properdin faktor B dari berkemih, immunitas seluler yang rusak, terapi immunosuppressive, malnutrisi, dan edema yang berperan sebagai “media kultur”. Spontaneous bacterial peritonitis merupakan jenis infeksi yang paling sering terjadi, walaupun sepsis, pneumonia, selulitis, dan infesi saluran kemih dapat pula ditemukan. Walaupun Streptococcus pneumoniae adalah organisme tersering penyebab peritonitis, bakteri gram negative seperti Escherchiia coli dapat ditemukan. Karena demam dan penemuan klinis tersamarkan oleh karena terapi kortikosteroid, kecurigaan dini, pemeriksaan, dan terapi inisiasi terapi antibiotic penting dilakukan. Peran dari terapi antibiotic profilaksis selama relaps sindrom nefrotik masih controversial.

Anak dengan sindrom nefrotik juga mengalami peningkatan resiko terjadinya kejadian thromboembolik. Insiden komplikasi ii pada anak adalah 2-5%, dimana angkanya jauh lebih kecil dibandingkan orang dewasa dengan sindrom nefrotik. Resiko trombosis terkait dengan peningkatan faktro prothrombotik (fibrinogen, thrombositosis, hemokonsentrasi, dan immobilisasi) dan penurunan faktor fibrinolytik (menurunnya antithrombin III, protin C dan S akibat berkemih). Antikoagulasi profilaksis tidak direkomendaksikan pada anak-anak kecuali telah terjadi kejadian thromboembolik. Diuresis berlebihan juga sebaiknya dicegah dan penggunaan kateter dibatasi karena merupakan salah satu faktor yang meningkatkan komplikasi pembekuan.

Hiperlipidemia, terutma pada pasien sindrom nefrotik berkomplikasi, dapat menjadi faktor resiko terhadap penyakit kardiovaskuler; infark myocard merupakan komplikasi yang jarang terjadi pada anak. Telah disarankan pula pemberian 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitor untuk mengatasi hiperlipidemia pada pasien sindrom nefrotik.

PROGNOSIS.

Kebanyakan anak dengan sindrom nefrotik memiliki relapse yang berulang, dimana biasanya menurun frekuensinya seiring dengan bertambahnya usia anak. Walaupun tidak ada cara yang terbukti untuk memprediksi perjalanan penyakit ini, anak yang berespon baik dengan terapi steroid dan tidak pernah mengalami relapse selama 6 bulan pertama setelah diagnosis sepertinya jarang mengalami relapse dikemudian hari. Penting untuk menjelaskan kepada keluarga pada anak dengan sindrom nefrotik yang berespon baik pada steroid jarang mengalami penyakit ginjal kronis, penyakit ini juga bukan herediter, dan bahwa anak akan tetap subur (jika tidak menjalani terapi cyclofosfamid). Untuk menjaga efek psikologis dari anak, dokter sebaiknya menekankan bahwa pada masa remisi anak sebaiknya dianggap normal dan dapat menjalani diet dan aktivitas seperti semula, tanpa melakukan pemeriksaan protein pada urin.

Anak dengan sindrom nefrotik yang resisten terhadap steroid, kebanyakan disebabkan oleh FSGS, biasanya memiliki prognosis yang lebih jelek. Anak ini dapat mengalami insufisiensi renal progressice, dan pada akhirnya menyebabkan penyakit ginjal stadium akhir dan membutuhkan dialysis atau transplantasi ginjal.