Original Article from New England Journal of Medicine Translated by Husnul Mubarak,S.Ked
Penemuan statin oleh Akira Endo dan rekan pada tahun 1976 membuka pintu terhadap era kardiologi preventif. Pentingnya penemuan ini baru saja diberikan penghargaan pada tahun 2008 Albert Lasker Clinical Medical Research Award. Dengan menghambat biosintesis kolesterol endogen, statin menurunkan kadar kolesterol yang meningkat didalam darah lebih efektif dibandingkan diet dan regimen obat yang tersedia sebelum penemuan yang dilakukan Endo. Hal yang lebih menguntungkan lagi, statin telah terbukti tidak memiliki efek samping yang bermakna.
Hipotesis bahwa peningkatan kadar kolesterol darah merupakan penyebab penting terjadinya atherosclerosis dan penyakit jantung koroner - hipotesis "lipid" - dahulu kontroversial selama beberapa tahun. Skeptisme mengenai hipotesis tersebut tetap bertahan pada beberapa tempat walaupun telah banyaknya bukti pendukung dari penelitian eksperimental pada hewan percobaan, penemuan menarik pada hubungan keluarga dengan riwayat hiperkolesterolemia, korelasi epidemiologik, dan beberapa uji klinis sederhana (namun tetap impresif). Akan tetapi, pada tahun 1960 kebanyakan para pakar dalam penelitian lipoprotein dan atherosclerosis telah yakin bahwa bukti yang terkumpul cukup menjustifikasi mereka untuk menekan kejadian penyakit jantung dengan menurunkan kadar kolesterol kolesterol darah.
The American Heart Association kemudian merekomendasikan perubahan pola makan untuk mengendalikan kadar kolesterol darah dimulai pada tahun 1960. Mengandalkan diet saja, terbukti tidak cukup pada kasus yang berat, dan obat yang tersedia kala itu memiliki efektivitas yang terbatas. Perusahaan obat berusaha untuk mengeksplorasi metode yang berpotensial untuk intervensi ini, namun eksplorasi ini bukan menjadi prioritas utama mereka. Cholestyramine, penghambat reabsorbsi asam empedu, merupakan obat yang lebih efektif yang dapat digunakan, akan tetapi tidak menyenangkan untuk dikonsumsi, dan memiliki komplians yang buruk. Akan tetapi, National Institute of Health mencoba menyelesaikan Penelitian Preventif Koroner Primer (Coronary Primary Prevention Trial) -merupakan uji klinis selama 7 tahun bersifat tersamar ganda (double blinded)- menggunakan Cholestyramine pada 3800 pria dengan hypercholesterolemia. Penelitian ini memperlihatkan penurunan sebesar 20% yang barmakna pada penyakit jantung koroner yang fatal dan infark myokard nonfatal. Dengan penemuan ini, NIH mengumpulkan panel konsensus untuk mengulas semua data yang relevan. Berdasarkan hasil dari panel ini, pada tahun 1985, NIH mendeklarasikan bahwa menurunkan kadar kolesterol darah menjadi tujuan kesehatan masyarakat utama. Pencarian terhadap agen penurun lemak diintensifkan namun kontroversi mengenai peranan kolesterol tetap saja berlanjut.
Menurunkan kolesterol darah dengan cara menghambat biosintesis kolesterol endogen telah terlihat memungkinkan dilakukan seperti yang ditunjukkan oleh uji hewan percobaan dan pada tahun 1960, banyak perusahaan mencari molekul yang dapat menghambat 1 dari 30 lebih langkah sintesis kolesterol dari acetyl-coenzyme A (CoA). Lusinan bahkan ratusan homolog molekul (yang kemungkinan berperan sebagai mimik nonfungsional) yang dapat mengintervensi pada langkah tersebut telah disintesis. Hanya beberapa dari molekul tersebut yang efektif pada sistem bebas sel, dan sangat sedikit yang dapat efektif secara in vivo dan kebanyakan gagal pada tingkat klinis.
Pada tahun 1971, Endo, seorang penemu muda dari Perusahaan Farmasi Sankyo dari Tokyo, berspekulasi bahwa beberapa jamur berpotensi menghambat pertumbuhan mikroba dan beberapa lainnya berpotensi untuk menghambat sintesis kolesterol. Sankyo memiliki program utama untuk mengkultur jamur untuk penisilin yang lebih baik dan Endo kemudian secara sistematis menilai setiap kultur tersebut untuk menilai potensi kemampuan jamur untuk menghambat sintesis kolesterol. Selama 2 tahun hasilnya selalu mengecewakan. Setelah melakukan 6000 tes Endo berhasil mengidentifikasi kultur yang diinginkan. Seperti yang ia laporkan pada tahun 1976, kultur dari Penicillium citrinum mengandung komponen ML-236B, yang dalam konsentrasi rendah sebesar 0,01 μg per milliliter , dapat menghambat perubahan asetat menjadi kolesterol, mengurangi derajat sintesis kolesterol hingga 50%. Namun kontrasnya, ML-236B tidak dapat menghambat perubahan dari asam mevalonat, penemuan yang mengindikasikan bahwa aksi inhibisi ML-236B terjadi sebelum tahap 3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG)-CoA reductase, dimana merupakan tahapan yang digunakan untuk membatasi pembentukan kolesterol.
Endo menyadari bahwa struktur inhibitor tersebut mengandung suatu domain yang memiliki kedekatan homolog dengan HMG dan menyimpulkan bahwa ML-236B bekerja secara spesifik pada tahap reduktase HMG-CoA. Komponen ini kemudian diberi nama "compactin", Endo dan rekannya dengan cepat mempertunjukkan kerja dari komponen ini pada beberapa spesies hewan percobaan dan kemudian terbukti efektif pada pasien dengan hiperkolesterolemia heterozigos familial. Pada penyakit yang sulit ditangani ini, Endo berhasil mencapai penurunan kadar plasma kolesterol total sebesar 20 hingga 30%. Telah jelas bahwa senjata baru telah ditambahkan pada prosedur penanganan hiperkolesterolemia
Gambar 1. Tahap sintesis kolesterol yang menjadi fokus inhibisi statin
Sankyo tidak pernah memasarkan compactin (sekarang disebut mevastatin) karena ketakutan akan toksisitasnya walaupun tanpa bukti toksisitas yang jelas. akan tetapi, pentingnya penemuan Endo ini tidak hilang dalam industri farmasi. Merck yang pertama memberanikan diri memasarkan lovastatin dan uji klinis Merck terhadap lovastatin dan simvastatin menjawab semua keraguan mengenai efektivitas dan keamanannya dalam menurunkan kadar kolesterol darah. Walaupun uji klinis terdahulu pada diet atau obat lainnya telah memperlihatkan penurunan yang bermakna pada kasus penyakit jantung tahap akhir, uji klinis ini tidak memperlihatkan penurunan pada mortalitas secara keseluruhan. Berbeda dengan uji klinis lovastatin dan simvastatin, yang melibatkan lebih banyak subjek, menunjukkan penurunan yang bermakna - 20 hingga 30% - dari mortalitas keseluruhan, ditambah dengan penurunan angka kematian akibat penyakit jantung. Uji klinis ini pula menunjukkan manfaat yang sama pada pria dan wanita, pada lanjut usia dan remaja, dan pada pasien dengan diabetes atau tidak diabetes. Selain menyebabkan ketidaknyamanan pada otot, yang seringkali cukup berat hingga pemberian obat harus dihentikan, statin terbukti secara umum cukup aman. Terima kasih kepada penemuan statin oleh Endo, hipotesis lipid tidak lagi membuktikan advokasi. Hasil penelitian telah mengungkapkan semuanya.
Bagaimana dengan 70% pasien yang masih mengalami kejadian kardiovaskuler walaupun telah diberikan Statin? Apakah ini pencapaian kita yang paling jauh? Kemungkinan tidak. Jika kita mengkombinasi statin dengan jenis obat lainnya, kadar kolesterol LDL dapat menurun tidak hanya 30% namun hingga lebih 50%. Pakar memprediksi jika penanganan dimulai lebih awal dan intervensi lainnya digunakan untuk menangani resiko yang dapat dimodifikasi, maka efeknya terhadap morbiditas dan mortalitas akan jauh lebih besar. Statin sendiri menciptakan revolusi pada kardiologi preventif, dan obat ini tidak dapat dipungkiri akan terus memiliki peran utama dalam kardiologi preventif di masa depan
Penemuan statin oleh Akira Endo dan rekan pada tahun 1976 membuka pintu terhadap era kardiologi preventif. Pentingnya penemuan ini baru saja diberikan penghargaan pada tahun 2008 Albert Lasker Clinical Medical Research Award. Dengan menghambat biosintesis kolesterol endogen, statin menurunkan kadar kolesterol yang meningkat didalam darah lebih efektif dibandingkan diet dan regimen obat yang tersedia sebelum penemuan yang dilakukan Endo. Hal yang lebih menguntungkan lagi, statin telah terbukti tidak memiliki efek samping yang bermakna.
Hipotesis bahwa peningkatan kadar kolesterol darah merupakan penyebab penting terjadinya atherosclerosis dan penyakit jantung koroner - hipotesis "lipid" - dahulu kontroversial selama beberapa tahun. Skeptisme mengenai hipotesis tersebut tetap bertahan pada beberapa tempat walaupun telah banyaknya bukti pendukung dari penelitian eksperimental pada hewan percobaan, penemuan menarik pada hubungan keluarga dengan riwayat hiperkolesterolemia, korelasi epidemiologik, dan beberapa uji klinis sederhana (namun tetap impresif). Akan tetapi, pada tahun 1960 kebanyakan para pakar dalam penelitian lipoprotein dan atherosclerosis telah yakin bahwa bukti yang terkumpul cukup menjustifikasi mereka untuk menekan kejadian penyakit jantung dengan menurunkan kadar kolesterol kolesterol darah.
The American Heart Association kemudian merekomendasikan perubahan pola makan untuk mengendalikan kadar kolesterol darah dimulai pada tahun 1960. Mengandalkan diet saja, terbukti tidak cukup pada kasus yang berat, dan obat yang tersedia kala itu memiliki efektivitas yang terbatas. Perusahaan obat berusaha untuk mengeksplorasi metode yang berpotensial untuk intervensi ini, namun eksplorasi ini bukan menjadi prioritas utama mereka. Cholestyramine, penghambat reabsorbsi asam empedu, merupakan obat yang lebih efektif yang dapat digunakan, akan tetapi tidak menyenangkan untuk dikonsumsi, dan memiliki komplians yang buruk. Akan tetapi, National Institute of Health mencoba menyelesaikan Penelitian Preventif Koroner Primer (Coronary Primary Prevention Trial) -merupakan uji klinis selama 7 tahun bersifat tersamar ganda (double blinded)- menggunakan Cholestyramine pada 3800 pria dengan hypercholesterolemia. Penelitian ini memperlihatkan penurunan sebesar 20% yang barmakna pada penyakit jantung koroner yang fatal dan infark myokard nonfatal. Dengan penemuan ini, NIH mengumpulkan panel konsensus untuk mengulas semua data yang relevan. Berdasarkan hasil dari panel ini, pada tahun 1985, NIH mendeklarasikan bahwa menurunkan kadar kolesterol darah menjadi tujuan kesehatan masyarakat utama. Pencarian terhadap agen penurun lemak diintensifkan namun kontroversi mengenai peranan kolesterol tetap saja berlanjut.
Menurunkan kolesterol darah dengan cara menghambat biosintesis kolesterol endogen telah terlihat memungkinkan dilakukan seperti yang ditunjukkan oleh uji hewan percobaan dan pada tahun 1960, banyak perusahaan mencari molekul yang dapat menghambat 1 dari 30 lebih langkah sintesis kolesterol dari acetyl-coenzyme A (CoA). Lusinan bahkan ratusan homolog molekul (yang kemungkinan berperan sebagai mimik nonfungsional) yang dapat mengintervensi pada langkah tersebut telah disintesis. Hanya beberapa dari molekul tersebut yang efektif pada sistem bebas sel, dan sangat sedikit yang dapat efektif secara in vivo dan kebanyakan gagal pada tingkat klinis.
Pada tahun 1971, Endo, seorang penemu muda dari Perusahaan Farmasi Sankyo dari Tokyo, berspekulasi bahwa beberapa jamur berpotensi menghambat pertumbuhan mikroba dan beberapa lainnya berpotensi untuk menghambat sintesis kolesterol. Sankyo memiliki program utama untuk mengkultur jamur untuk penisilin yang lebih baik dan Endo kemudian secara sistematis menilai setiap kultur tersebut untuk menilai potensi kemampuan jamur untuk menghambat sintesis kolesterol. Selama 2 tahun hasilnya selalu mengecewakan. Setelah melakukan 6000 tes Endo berhasil mengidentifikasi kultur yang diinginkan. Seperti yang ia laporkan pada tahun 1976, kultur dari Penicillium citrinum mengandung komponen ML-236B, yang dalam konsentrasi rendah sebesar 0,01 μg per milliliter , dapat menghambat perubahan asetat menjadi kolesterol, mengurangi derajat sintesis kolesterol hingga 50%. Namun kontrasnya, ML-236B tidak dapat menghambat perubahan dari asam mevalonat, penemuan yang mengindikasikan bahwa aksi inhibisi ML-236B terjadi sebelum tahap 3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG)-CoA reductase, dimana merupakan tahapan yang digunakan untuk membatasi pembentukan kolesterol.
Endo menyadari bahwa struktur inhibitor tersebut mengandung suatu domain yang memiliki kedekatan homolog dengan HMG dan menyimpulkan bahwa ML-236B bekerja secara spesifik pada tahap reduktase HMG-CoA. Komponen ini kemudian diberi nama "compactin", Endo dan rekannya dengan cepat mempertunjukkan kerja dari komponen ini pada beberapa spesies hewan percobaan dan kemudian terbukti efektif pada pasien dengan hiperkolesterolemia heterozigos familial. Pada penyakit yang sulit ditangani ini, Endo berhasil mencapai penurunan kadar plasma kolesterol total sebesar 20 hingga 30%. Telah jelas bahwa senjata baru telah ditambahkan pada prosedur penanganan hiperkolesterolemia
Gambar 1. Tahap sintesis kolesterol yang menjadi fokus inhibisi statin
Sankyo tidak pernah memasarkan compactin (sekarang disebut mevastatin) karena ketakutan akan toksisitasnya walaupun tanpa bukti toksisitas yang jelas. akan tetapi, pentingnya penemuan Endo ini tidak hilang dalam industri farmasi. Merck yang pertama memberanikan diri memasarkan lovastatin dan uji klinis Merck terhadap lovastatin dan simvastatin menjawab semua keraguan mengenai efektivitas dan keamanannya dalam menurunkan kadar kolesterol darah. Walaupun uji klinis terdahulu pada diet atau obat lainnya telah memperlihatkan penurunan yang bermakna pada kasus penyakit jantung tahap akhir, uji klinis ini tidak memperlihatkan penurunan pada mortalitas secara keseluruhan. Berbeda dengan uji klinis lovastatin dan simvastatin, yang melibatkan lebih banyak subjek, menunjukkan penurunan yang bermakna - 20 hingga 30% - dari mortalitas keseluruhan, ditambah dengan penurunan angka kematian akibat penyakit jantung. Uji klinis ini pula menunjukkan manfaat yang sama pada pria dan wanita, pada lanjut usia dan remaja, dan pada pasien dengan diabetes atau tidak diabetes. Selain menyebabkan ketidaknyamanan pada otot, yang seringkali cukup berat hingga pemberian obat harus dihentikan, statin terbukti secara umum cukup aman. Terima kasih kepada penemuan statin oleh Endo, hipotesis lipid tidak lagi membuktikan advokasi. Hasil penelitian telah mengungkapkan semuanya.
Bagaimana dengan 70% pasien yang masih mengalami kejadian kardiovaskuler walaupun telah diberikan Statin? Apakah ini pencapaian kita yang paling jauh? Kemungkinan tidak. Jika kita mengkombinasi statin dengan jenis obat lainnya, kadar kolesterol LDL dapat menurun tidak hanya 30% namun hingga lebih 50%. Pakar memprediksi jika penanganan dimulai lebih awal dan intervensi lainnya digunakan untuk menangani resiko yang dapat dimodifikasi, maka efeknya terhadap morbiditas dan mortalitas akan jauh lebih besar. Statin sendiri menciptakan revolusi pada kardiologi preventif, dan obat ini tidak dapat dipungkiri akan terus memiliki peran utama dalam kardiologi preventif di masa depan
1 komentar:
makasi infonya
Posting Komentar